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文｜学术头条
今天凌晨，Nature 杂志发表中科院神经科学研究所神经科学国家重点实验室蔡时青研究组和中科院上海巴斯德研究所江陆斌团队的一项重磅成果，揭示了一个与健康老龄化相关的表观遗传机制。
具体而言，研究团队鉴定出两种特殊的基因表达调控因子，能够减弱线虫的线粒体功能，加速年龄相关的行为退化。小鼠实验证明，敲除这类调控因子可以预防衰老小鼠的认知退化。
此外，研究团队还发现，人类大脑额叶皮层中同源调控因子的表达会随着年龄的增长而增加，并与阿尔茨海默病的进展呈正相关。
论文页面截图（来源：Nature 官网）
这些发现揭示了生命衰老期间线粒体功能异常背后的分子机制，并提出了改善健康老化的潜在机制。研究人员认为，通过靶向这些抑制性调控因子来预防与年龄相关的线粒体损伤，是改善行为表现和实现健康老龄化的潜在策略。
活得久，不一定活得健康
长生不老是人类几千年来孜孜以求的美好目标，对长生不老药的寻求也从未停止过。
过去三十多年，随着分子生物学的发展，衰老研究也取得了一系列成果。现在我们已经科学认识到，衰老是有机体生理功能随时间逐渐退化的过程，是许多疾病如神经退行性疾病、癌症、糖尿病等的最大风险因素。
不仅如此，衰老研究进入基因时代以来，科学家们也已经发现上百个可以调控动物寿命的基因，通过敲除或增强相关基因的动物实验，可以实现成倍甚至数倍寿命的增加。
然而，近年来的研究表明，长寿相关基因并不一定能够延缓年龄较大动物的行为退化。也就是说，通过基因层面调控延长了寿命的老年动物，并没有真正逆转机体的衰老。
在全球范围内，人类的预期寿命已经大幅延长，但大家也注意到，延长的数年光阴，并不总是意味着会有一个健康状况良好的晚年。随着人类预期寿命延长，老龄化社会来临，老年群体阿尔兹海默病、癌症、糖尿病、心脑血管疾病等的发病风险也极大增加。如果延长寿命却不能改善老年人口的生活质量，这将极大增加社会负担。
正常老年人的大脑（左）与阿尔茨海默病患者的大脑（右）的比较（来源：维基百科）
科学家们认为，寿命的延长应以延缓老化、保持一定的生活质量为前提。如何延缓衰老相关的功能退化、预防和治疗老年性疾病，已成为亟待解决且具有重大意义的科学问题。
但是，与寿命调控相比，人们对行为和认知退化的机制还知之甚少。迄今为止，探寻促进老年人群保持健康机体和行为的策略，仍是一项重要和具有挑战性的科学任务。
阻止健康变老的调控因子
为了更进一步地理解究竟是什么在阻止年龄增长时的机体健康，蔡时青等人对秀丽隐杆线虫进行了全基因组筛查，以鉴定调控年龄相关性健康恶化的因子。
秀丽隐杆线虫是一种可以独立生活的微小动物 (成虫体长仅 1 毫米)， 其遗传背景清楚、生活史短、行为清晰，是目前研究衰老的重要模式生物，许多重要的调控衰老的信号通路都是在线虫中首先发现。
研究人员认为，神经递质调控动物行为和认知功能，神经递质功能退化是大脑衰老的重要原因，大部分已知的长寿途径虽然可以延长寿命，但并不能延缓年老动物的神经递质减少和相应的行为退化。这也就意味着，动物行为和认知退化可能和寿命调控机制不尽相同。
利用线虫优势，研究团队通过全基因组筛选与维持神经元功能相关的突变体，发现了 59 个基因可能是年龄相关行为恶化的调节因子。在这些调节因子中，研究人员进一步发现，神经元表观遗传修饰阅读者（epigenetic reader）BAZ-2 和神经元组蛋白-3-赖氨酸-9-甲基转移酶 SET-6，能够通过降低线粒体功能、抑制核编码线粒体蛋白的表达，加速秀丽隐杆线虫的行为恶化。
敲除 Baz2b 基因可以提高老龄小鼠的空间学习和记忆能力（来源：Nature）
为了验证 BAZ-2 和 SET-6 这两个调控因子的作用，研究人员在小鼠动物模型上进行实验，对 BAZ-2 的小鼠同源基因 Baz2b 敲除后，发现可以减轻小鼠年龄依赖性的体重增加，并防止衰老小鼠的认知能力下降。
不同年龄人类脑前额叶皮层中 BAZ2B 和 EHMT1 的转录水平（来源：Nature）
值得注意的是，研究人员对人类数据库的检查表明，秀丽隐杆线虫调节因子 BAZ2B 和 EHMT1 的人类同源基因，在额叶皮层的表达会随着年龄的增长而增加，并与阿尔茨海默病的进展呈正相关。
研究人员表示，通过对秀丽隐杆线虫全基因组筛选，他们提供了可能调节与年龄相关行为退化基因的首个全局视图，确定了两个防止健康衰老的表观遗传抑制因子，并提出了通过靶向这些因子实现健康衰老的可能途径。
让我们优雅地老去
根据第四次中国城乡老年人生活状况抽样调查数据显示，当前我国失能人口已经达到 4000 万，到 2050 年，这个数字将接近 1 个亿。
蔡时青曾在 SELF 格致论道讲坛做过一次演讲，他曾解释道，所谓的失能老人，就是有些老人脑子还很清楚，但是已经失去生活能力了，躺在床上需要照顾；另外一种情况是有些老人身体很健康，活蹦乱跳的，但是大脑已经有问题，变成老年痴呆了。
而且很不幸的是，像阿尔茨海默这种病非常普遍。在 65 岁到 74 岁老人中，大约有 3% 的人会得老年痴呆；在 75 岁到 84 岁的老人中，大约有 19% 的人会得老年痴呆；85 岁以上，将近有一半的人会得老年痴呆。
蔡时青认为，现在大部分的衰老研究都集中在如何延长寿命这方面，「但是这些延长的寿命是不是都是健康寿命呢？实际上目前还不太清楚，所以我们要去研究健康衰老。」
如何研究健康衰老？
是一个非常重要的问题。蔡时青所在的实验室一直在关注这个问题，「我们想去研究健康衰老。那么应该从哪个角度开始研究呢？大家都有这样的经历，同样是四五十岁的中年人，有一些很早就成为中年油腻男了，有些还像二三十岁小鲜肉，人跟人之间衰老的差异是如此不同。」
那么那些健康衰老的老人，是因为运气好、生活习惯好，还是受到了基因方面的影响呢？如果我们能够把这些因素都找出来，对于帮助我们实现健康衰老，将会提供非常好的线索。
2017 年 11 月，Nature 杂志以长篇研究论文形式发表了蔡时青研究组题为《胶质细胞-神经元信号的遗传多态性调节衰老速度》的研究成果，首次揭示了个体之间衰老速度差异的遗传基础。
蔡时青研究组发现了一条新的调控动物衰老的信号通路，阐明了神经肽介导的胶质细胞-神经元信号在衰老速度调控中的重要作用，是近年来衰老领域取得的重要突破。
研究人员还发现，调控个体之间衰老速度差异的基因已经历了长期的进化选择，对生长和繁殖一般没有不良影响，有望成为抗衰老的潜在靶点。
该工作当时是世界上第一次从个体衰老速度差异的角度来研究健康衰老，为健康衰老的研究提供了一个非常新的思路。
蔡时青也曾表示，「我们已经步入老龄化社会，大家都非常重视衰老研究，但是都集中在寿命调控方面，都在想办法延长寿命。相对来说，研究健康衰老的人很少，我们对脑健康衰老的理解非常肤浅。现在对老年痴呆这样的退行性疾病，我们还是束手无措，亟需更多的科学家加入到健康衰老这方面研究来，也需要社会、需要大众支持我们健康衰老的研究。」
蔡时青研究组两篇 Nature 论文原文链接：
https://nature.com/articles/s41586-020-2037-y
https://nature.com/articles/nature24463