今日，吉利德科学（Gilead Sciences）公司宣布，欧盟委员会已授予Veklury（remdesivir，瑞德西韦）有条件上市许可，用于治疗新冠病毒感染引起的需要补充氧气的新冠肺炎成年和青少年患者。在欧洲的有条件上市许可最初有效期为1年，但在提交和评估其他确证性数据后，可以延长或转换为无条件上市许可。此前，瑞德西韦已经获得了美国FDA授予的紧急使用授权，以及日本的特殊批准。
从今年2月在《新英格兰医学杂志》发表的论文中因治疗美国首例新冠肺炎确诊患者受到广泛关注，到在世界上多个国家和地区获得批准，瑞德西韦可以说在“聚光灯”下走过了这段开发的历程。虽然已经在治疗重症患者中表现出可喜的疗效，但是作为一款抗病毒疗法，目前获批的适应症是否发挥了它最大的潜力？今天，药明康德内容团队将与读者回顾瑞德西韦的开发历程，并展望它下一步的开发方向。
广谱抗病毒疗法蕴含希望
随着人类与家畜和野生动物接触的增加、全球旅行日益便利，新疾病的出现甚至流行都不再罕见。WHO今年初发布的“未来10年紧急健康挑战”指出，我们很难避免一种新的、高度传染性的、空气传播的病毒（很可能是流感病毒）的大流行，而大多数人对此缺乏免疫力。休戚与共，我们需要为潜在的病毒大流行做更好的准备。美国国立卫生研究院（NIH）关于新兴传染病的战略中，就曾提出“针对每种疾病分别研发一种药物（one-bug， one-drug。）”是不够的，而是需要广谱疗法提高对所有传染病威胁的防范能力。
而瑞德西韦正是一款具有广谱抗RNA病毒潜力的药物。RNA病毒的增殖离不开携带病毒基因组的RNA链的复制，而RNA链的复制依靠一类称为RNA依赖型RNA聚合酶（RdRp），它们能够以一条RNA链为模板，利用细胞内的核苷酸为原材料，合成另一条RNA链。使用核苷或核苷酸类似物来抑制RNA的复制是抗病毒疗法的重要研发策略之一。这些类似物与构建病毒RNA链的原材料核苷酸结构相似，因此能够被病毒的RdRp使用合成RNA链，然而由于它们的结构与天然核苷酸又有所不同，在结合到RNA链之后，像自行车链条上错位的一环一样，让RdRp在继续合成RNA链时老是“掉链子”，导致RNA链的合成提前终止。
瑞德西韦的结构式（图片来源：Meodipt [Public domain]）
瑞德西韦是一种核苷酸类似物的前体。它的设计首先增强了药物前体被细胞吸收的能力，从而提高了给药之后，细胞内三磷酸（TP）代谢物的浓度（下图左下部分），让核苷酸类似物有更多机会被整合到RNA链中。同时，瑞德西韦三磷酸代谢物对病毒的RNA聚合酶具有很高的特异性，对细胞中的线粒体聚合酶和DNA聚合酶的活性都很低，保障了它的安全性。更重要的是，RdRp在RNA病毒中广泛存在，这也包括了冠状病毒。有潜力抑制RdRp活性的瑞德西韦，对冠状病毒在内的多种RNA病毒都有潜在抑制效果。
瑞德西韦（又名GS-5734）的作用机制
此外，瑞德西韦与其它核苷或核苷酸类似物不同之处在于它能够克服新冠病毒自身修复机制对RNA复制中产生错误的修改。新冠病毒自身包含了修复RNA复制中产生错误的机制，这一机制让新冠病毒与流感病毒等其它病毒相比，突变程度较低，但是也为使用核苷或核苷酸类似物引入复制错误的治疗策略增加了难度。而此前的研究表明，瑞德西韦在这种情况下仍然能够有效抑制病毒的增殖。
关键临床研究铺就道路
瑞德西韦能够在新冠疫情爆发期间得以迅速被用于临床试验，得益于它已在临床阶段接受过一定的检验，在针对MERS和SARS上也有一些关键发现。
在此之前，瑞德西韦的在研适应症主要是治疗埃博拉病毒感染，并且已完成2期临床试验。2018年刚果埃博拉疫情爆发后，WHO推动了一项多臂临床试验，在近700名患者中比较了4种药物的安全性和有效性，其中175名患者接受了瑞德西韦。虽然在该试验中，瑞德西韦对埃博拉病毒感染死亡率的改善不如其他药物，但其用于人体的安全性仍然得到了一定程度的确认。该试验发表于《新英格兰医学杂志》的论文中指出，包括瑞德西韦在内，四种试验药物的整体安全性良好，与其此前在埃博拉患者或健康受试者中所观察到的相似。
今日欧盟对瑞德西韦的有条件上市许可得到了美国过敏和传染病研究所（NIAID）赞助的3期临床试验结果的支持。在这项试验中，初步结果发现瑞德西韦显著缩短COVID-19住院成人患者的恢复时间，且有改善死亡风险的潜在获益。这一试验的初步结果已经在5月份在《新英格兰医学杂志》上发表。吉利德科学公司自己开展的临床研究表明，使用为期5天的瑞德西韦疗程与为期10天的瑞德西韦疗程疗效相当，这意味着同样数量的瑞德西韦可能为更多患者造福。
发挥瑞德西韦最大潜力的下一步
目前对COVID-19的研究表明，重症患者之所以出现急性呼吸窘迫综合征等严重症状，除了病毒在组织中的增殖以外，人体免疫系统的过激反应导致的“细胞因子风暴”也是让患者病情加剧的重要因素。作为一款抗病毒疗法，瑞德西韦的主要作用是抑制病毒的增殖，因此，更早地治疗COVID-19患者，在病毒激发严重免疫反应之前降低患者体内的病毒水平，不但可以防止严重症状的发生，而且可能通过降低患者体内的病毒水平，延缓COVID-19的传播。
以前抗病毒疗法的使用经验（例如治疗流感的Tamiflu）表明，抗病毒疗法有效治疗患者的“窗口”可能位于患者患病早期。瑞德西韦在临床试验中的数据也显示出早期使用可能具有更好疗效的征兆。
然而，由于瑞德西韦是一款需要静脉输液的药物，因此它通常只能用于治疗住院患者，这些患者中患病时间更长的比例更高。如何让早期COVID-19患者使用上瑞德西韦，将是这款疗法能否全面发挥其潜力的重要因素之一。
目前，吉利德科学公司已经计划开展临床试验，检验吸入型瑞德西韦在治疗COVID-19患者时的疗效。这一通过雾化器给药的新剂型绕开了患者需要接受静脉输液才能接受治疗的障碍。同时，吉利德科学将探索在医院以外的医疗环境（例如输液中心和疗养院）中治疗患者的可能。该公司首席执行官Daniel O‘Day先生在一封公开信中表示，对疾病进展风险更高的患者来说，在住院之前就开始治疗更为重要。这可能让这些患者完全避免接受住院治疗。
此外，该公司还在探索瑞德西韦与其它疗法联用的效果，其中包括抑制患者免疫反应的JAK1抑制剂baricitinib和IL-6抑制剂tocilizumab。
Daniel O‘Day先生指出，在发挥瑞德西韦的最大潜力，治疗尽可能多的COVID-19患者的同时，吉利德公司也将秉承其专注于研究新兴病毒的传统，继续开展对其它新兴病毒的研究工作。瑞德西韦的成功，得益于该公司在新冠疫情爆发之前就对瑞德西韦进行了大量的工作。“不断研究，不断迭代，持之以恒是科学进展的必要因素。”他说。吉利德科学公司不但将尽其所能帮助终止新冠疫情，也将为防备下一场疫情而努力。