根据宾夕法尼亚大学医学院的一项新研究，一种实验性免疫疗法可以暂时重编程患者的免疫细胞，仅通过单次注射mRNA制剂来攻击特定目标。图片来源：CC0 Public Domain
科技日报记者 张梦然
据6日发表在《科学》杂志上的一项研究，美国科学家展示了一种使用mRNA制剂重新编程T细胞（一种强大的免疫细胞）以攻击心脏成纤维细胞的新方法。在模拟心力衰竭的小鼠实验中，由重编程的T细胞引起的心脏成纤维细胞的减少导致纤维化的戏剧性逆转。
心力衰竭通常是由成纤维细胞驱动的，这些成纤维细胞通过长期过度产生使心肌变硬、损害心脏功能的纤维物质来应对心脏损伤和炎症——这种情况称为纤维化。
资深作者、宾夕法尼亚大学医学院乔纳森·爱泼斯坦说，纤维化是许多严重疾病的基础，包括心力衰竭、肝病和肾衰竭，这项技术可能成为解决巨大医疗负担的一种可扩展且负担得起的方式。其最显著的进步是能够为特定的临床应用设计T细胞，而无需将它们从患者体内取出。
这项新技术基于嵌合抗原受体(CAR) T细胞技术，迄今为止，该技术需要采集患者的T细胞并在实验室中对其进行基因重编程，以识别体内特定细胞类型的标记物。然后，使用细胞培养技术使这些专门靶向的T细胞增殖，并重新注入患者体内以攻击特定的细胞类型。首个CAR-T细胞疗法由宾夕法尼亚大学和费城儿童医院研究人员开发，并于2017年获得美国食品和药物管理局的批准，用于治疗某些白血病，后来被批准用于治疗淋巴瘤，这些白血病源自称为B细胞的免疫细胞。
尽管CAR-T细胞技术目前主要用于治疗癌症，并在许多其他曾无望治愈的病例中取得了显著的结果，但其开发人员长期以来一直设想将这种方法用于其他疾病。事实上，爱泼斯坦及其同事在2019年的一项研究中表明，标准的CAR-T细胞方法可用于攻击心力衰竭小鼠模型中过度活跃的心脏成纤维细胞并恢复心脏功能。
然而，当针对人类的心力衰竭或其他纤维化疾病时，这种标准CAR-T细胞策略会出现问题。成纤维细胞在体内具有正常且重要的功能，尤其是在伤口愈合方面。经过基因重编程以攻击成纤维细胞的CAR-T细胞可在体内存活数月甚至数年，一直抑制成纤维细胞数量并损害伤口愈合。
因此，在这项新研究中，爱泼斯坦及其同事设计了一种更临时和可控且程序上更简单的CAR-T细胞疗法。他们设计了编码T细胞受体的mRNA，该受体靶向活化的成纤维细胞，并将mRNA封装在微小的气泡状脂质纳米粒子 (LNP) 中，这些纳米粒子本身被T细胞上的分子所覆盖。该技术对于目前在全球使用的mRNA新冠疫苗也至关重要。
研究人员表示，标准CAR-T细胞技术涉及在体外修饰患者的T细胞，这种技术既昂贵又难以扩展以用于常见疾病或在不太富裕的国家使用。在体内制造功能性CAR-T细胞极大地扩展了mRNA/LNP平台的前景。”
注射到小鼠体内，封装的mRNA分子被T细胞吸收，并作为产生成纤维细胞靶向受体的模板，有效地重新编程T细胞以攻击活化的成纤维细胞。然而，这种重新编程是非常暂时的。mRNA没有整合到T细胞DNA中，在T细胞内仅存活几天——之后T细胞恢复正常，不再靶向成纤维细胞。
科学家们发现，尽管活性持续时间很短，但在模拟心力衰竭的小鼠体内注射mRNA成功地重新编程了大量小鼠T细胞，导致动物心脏纤维化显著减少，并恢复了大部分正常的心脏大小和功能，治疗后一周没有持续的抗成纤维细胞T细胞活性的证据。