(生物)3D打印或增材制造技术
定义:3D生物打印是一个非常交叉和融合的学科,它集合了机械、材料、细胞等多种相关领域的技术 ,是一种利用3D增材制造原理,利用生物材料、生长因子、细胞等活性材料,以重建人体组织和器官为目标的跨学科、跨领域的新型再生医学工程技术。
起源:开始于20世纪80年代,至今已发展得较为成熟,有很大的市场前景
发展背景:生物3D打印的发展空间巨大源于三方面的原因:1)全球医疗领域的开支巨大,为生物打印技术提供了潜在的发展空间;2)生物打印技术以其快捷、准确性见长,以其个性化制造能力与病体需求的差异性充分结合,配合传统的CT、ECT技术在人工假体、人工组织器官的制造方面产生巨大的推动效应;3)生物3D打印相对其他领域的3D打印更具有经济性。
3D打印基本原理及方法:
3D生物打印的三大技术要素为材料、打印系统(软件)以及成熟体系。生产的主要流程是:应用计算机软件,设计出立体的加工样式,然后通过特定的成型设备(俗称"3D打印机"),用液态、粉末、丝状的固体材料逐层"打印"出产品
SLA(Stereo lithography Appearance,立体光固化成型技术):采用计算机控制下的紫外激光束以计算机模型的各分层截面为路径逐点扫描,使被扫描区内的树脂薄层产生光聚合或光交联反应后固化,当一层固化完成后,在垂直方向移动工作台,使先前固化的树脂表面覆盖一层新的液态树脂,逐层扫描、固化,最终获得三维原型;SLA 技术具有高精度、性能稳定、产品力学强度高等优点,其缺点是成型产品需要清洗除去杂质,可能造成产品变形.SLA 技术是目前技术最成熟和应用最广的3D 打印技术.
SLS(Selective Laser Sintering,选择性激光烧结):选择性激光烧结( SLS) 是采用激光束按照计算机指定路径扫描,使工作台上的粉末原料熔融、粘结固化. 当一层扫描完毕,移动工作台,使固化层表面铺上新的粉末原料,经过逐层扫描粘结,获得三维材料.其优点是加工速度快,且无需使用支撑材料,但缺点是成型产品表面较粗糙,需后处理,加工过程中会产生粉尘和有毒气体,而且持续高温可能造成高分子材料的降解,以及生物活性分子的变形或细胞的凋亡,该技术不能用于制备水凝胶支架。
FDM(Fused Deposition Modeling,熔积成型法):熔融沉积成型( FDM) 是采用热熔喷头,使得熔融状态的材料按计算机控制的路径挤出、沉积,并凝固成型,经过逐层沉积、凝固,最后除去支撑材料,得到所需的三维产品。该技术特点是成型产品精度高、表面质量好、成型机结构简单、无环境污染等,但是其缺点是操作温度较高。
3D喷印(3DP):3D 喷印( 3DP) 技术是在基底表面铺上薄层粉末原料,然后通过计算机CAD 模型控制喷头按照指定路径将液态粘结剂喷在粉末的设定区域,该层粉末粘结后上下移动操作台,并在粘结层表面铺上新的薄层粉末,通过逐层粘结,最后除去未粘结的粉末原料,获得三维原型材料.3DP 技术操作简便、产品具有高孔隙率、原料应用范围广,其缺点是产品力学强度较低,产品需进行后处理、只能使用粉末原料等.
LSF(激光立体成型技术)、LOM(Laminated Object Manufacturing,分层实体制造法,又称层叠成型法)
生物3D打印技术的方式和特点:
1、喷墨生物打印
喷墨式打印机的原理是,依靠声波或热使得生物材料液滴滴落而成型。声波喷墨打印机用声辐射力量与超声波场把液滴从气液界面喷射出,通过控制超声参数以控制液滴的大小与滴出速率,其优点是避免了热与压力对生物材料的影响,同时可控制液滴的大小、并避免了喷El的堵塞,缺点是对打印的材料黏度有一定的限制;热喷墨打印机运行依靠电加热打印头,产生压力脉冲而使液滴离开喷嘴,其优点为打印速度快、成本低、应用广泛,但在打印过程中会使细胞与生物材料承受热与机械应力,并且其喷头易被堵塞、液滴方向性不明显、液滴大小不均匀等 。不难看出,喷墨生物打印的局限性是生物材料必须以液态形式存在,才能形成液滴。
2、微挤压成型生物打印
微挤压成型生物打印的工作原理是,将热熔性材料通过加热器熔化,材料先抽成丝状,通过送丝机送进热熔喷头,在喷头内被加热融化,喷头沿零件截面轮廓和填充轨迹运动,同时将半流动状态的材料按CAD分层数据控制的路径,挤出并沉积在指定的位置凝固成形,并与周围的材料粘接,层层堆积成型 。该技术的缺点是,打印出的细胞存活率低,限制了其在再生医学组织构建方面的应用。
3、激光辅助生物打印
激光辅助生物打印机(LAB)的工作原理是,在玻璃板吸收层上用激光聚焦产生一个高压液泡,将带有细胞的材料推到接受基体上,其优点是喷头为开放式,不存在喷头堵塞的问题,同时对细胞伤害小,细胞存活率高达95%以上,缺点为价格较高,限制了其临床应用 。
生物3D打印分为哪些方面:
细胞打印:最具想象空间;细胞打印技术是将细胞为原料层层打印在特殊的热敏材料上通过准确定位,形成需要的结构。主要有三方面的具体应用:1)作为医学实验的研究工具;细胞打印的产品包括组织和器官两类,细胞准确定位和培养之后,形成的结构具备生物特性。可以作为很好的医学研究工具。2)构建和修复组织器官,提供新的临床医学技术;细胞打印成型组织和器官可以根据病体的需要进行器官移植和修复。现阶段,一些皮肤、脂肪组织可以打印并用于修复;打印移植器官还在研究中,最有希望率先突破的领域可能在人工肝脏方面。3)做药物研发领域的药物筛选的模型。细胞打印成型组织和器官可以用来进行药物筛选的试验,弥补现阶段蛋白筛选直接到动物体筛选的技术缺失,提高药物筛选的效率,和新药的研发速度。
组织工程支架和植入物打印:3D打印借助CT、ECT技术获取人体模型器官模型,通过3D技术处理,包括3D模型的建立,有限源的分析,然后对不同材料、部位进行建模。最后指导3D打印设备喷射生物相容性材料,形成所需要的结构。3D打印在构建植入物的微观结构方面相对传统工艺有很明显的优势。在美国,仅骨移植修复材料的市场空间就达200亿美金。
假体打印和手术器械打印:3D打印在假肢和手术器械方面的个性化制造提高治疗质量。国内外伤残个体的假肢需求市场较为稳定,这方面的个性化需求突出。产品定制化与否对个体使用感受影响巨大。传统工艺的定制化生产成本较高。3D打印优势突出。此外,在一些特殊性的医疗器械,如手术导板。借助3D打印技术制造后,对手术控制的精度会更高,从而提高手术的速度和效率。
四个层次:体外模型制造、永久性可植入物制造、细胞间接装配制造和细胞直接装配制造。
一:无生物相容性,在体外起辅助性作用,如手术的导板,支架,病人的骨骼模型;
二:生物相容性较好,但不降解,如假肢,人工关节植入体;
三:具有很好的生物相容性和生物降解性,植入体内的支架,修复受损的组织和器官;
四:把活细胞进行堆积和成型,打印出活体器官。
发展现状:从技术角度看,第一到第三技术相对成熟
无生命的假肢会位于阶梯的底层;中层将是简单的活性组织,如骨与软骨;简单组织之上将会是静脉和皮肤;最靠近阶梯顶层的将是复杂且关键的器官,如心脏、肝脏和大脑;生命阶梯的顶层将是完整的生命单位—也许有一天将会是具备完整功能的人造生命形式。
利用 3D 生物打印技术,目前研 究人员已经成功打印出了包括人耳, 骨骼以及心脏等器官,并且在局部领 域取得了临床试验上的成功。
底层已发展成熟;中层有少数成功的案例,但还不成熟;顶层有体外打印成功、并保持了短暂活性的个例,但无法移植,距实现产业化应用还有很长一段路要走,有相关专家认为生物3D打印器官应用距今至少还需20年
生物3D打印发展的技术瓶颈:
- 细胞技术
选择什么样的细胞,对于3D生物打印相关的生物组织或者器官时至关重要的。人体的不同组织都是由特有的细胞组合而成,肝脏主要有肝细胞,心脏主要有心肌细胞,皮肤主要有各种上皮细胞, 等等。但是并不是所有组织特有的细胞都可以在体外分离进行培养,而且不是所有细胞都能够经历了3D生物打印的环境之后还能够保持自身的生物活性。所以如何优化细胞分离,培养,增值技术是保证3D生物打印成功的前提条件。
2. 生物材料
人体不同的组织器官有其特有的物理学,力学特性。皮肤的柔软,骨组织的坚硬致使在对不同组织的3D打印过程中,需要选择与组织特性相对应的生物材料,并且这些材料需要最大程度的保持所选择细胞的生物活性和功能。更重要的一点是,所选择的材料必须能通过3D打印系统进行操作。这就使生物材料的选择非常具有挑战性,而且需要在打印过程中不断地优化,改进。
3. 制造平台
目前应用于3D生物打印的平台主要有 Laser-based (镭射),Inkjet-based (喷绘),和 Extrusion-based (挤制) 这主要三种平台. 三种平台各有各的优缺点和不同的特殊功能以及对硬件技术的需求. 如何根据需要制造的不同组织器官,合理地选择平台也是3D生物打印能否成功地关键。这三种平台都是已经用于传统打印,或3D制造系统,所以更关键的一点是如何将它们融合与生物制造的体系,使之能发挥最大功效的同时,保持细胞的生物活性和生物材料的物理特性,并且使产品满足医学应用的标准,都是必须克服和不断优化的。
另外有一点必须要重视的是,大部分人体组织和器官都是有血管系统的,需要得到足够的血供才能保持生物活性。然而当前的3D生物打印技术还不完全能制造出具有跟人体血管系统功能相当的替代品,更不用说将血管系统融合进入3D打印的组织。如果没有相应的血管系统,即使能制造出类似的器官替代品,它们也不能长时间存活,因此用于器官移植来救助器官衰竭的病人也只能是幻想。在答主看来,3D生物打印出有血管系统的组织器官,并且能融合于人体整个血液循环系统是能否实现这个行业的最终目标的最大挑战,难题。
产业化:
由于生物3D打印技术目前刚刚起步,上述各个技术组成都处于各自独立的发展及研究阶段,尚没有形成完整的技术链和产业链。例如与生物3D打印密切相关的生物材料,仍然处于独立研究状态,还没有专门为生物3D打印供应的材料。特别是细胞3D打印,要求细胞外基质材料有很好的细胞相容性、营养通透性和结构稳定性,而目前采用的多是明胶–海藻酸钠等普通的组织工程用材料。
依目前的研究和开发状况,生物3D打印产业及产业链的形成,仍然需要较长的时间,其中一个影响因素是国家相关部门对生物3D打印产品的审批过程。理论上生物3D打印采用的是成熟的生物材料,而打印(加工)过程中有可能需要一些特殊的试剂或进行特殊的处理,但一般不会对材料的生物学特性产生重大的改变。根据应用的不同,需进入人体的3D打印产品审批较严格,不进入人体的则比较容易。因此,生物3D打印技术的产品化及其产业链的形成需要根据具体的技术、产品和应用进行统筹与协调,在现有体系下寻求突破,尽快形成应用和产品的规模化市场,逐步建立起产业开发循环体系,促进生物3D打印技术产业的发展
形成生物3D打印产业存在的问题:
- 前沿的研究工作与落后的产品化工作并存
- 研究单位能够通力合作但与下游应用单位脱节
- 支持渠道多但支持力度严重不足
- 缺乏顶层设计
- 知识产权保护形势严峻